Le cancer du sein est aujourd’hui la pathologie cancéreuse la plus fréquemment diagnostiquée, et la plus mortelle chez la femme. Cette mortalité est imputable aux mécanismes de résistance aux traitements, qui permettent à la tumeur de récidiver localement ou à distance en formant des métastases. Lors des soins, la radiothérapie et la chimiothérapie sont des stratégies utilisées dans la majorité des sous-types de tumeur du sein. Cependant, leur délivrance n’est pas spécifique des cellules cancéreuses, mais atteint également le microenvironnement tumoral. L’intercommunication du microenvironnement stromal, et notamment des fibroblastes associés au cancer (CAF), avec la tumeur joue un rôle dans la réponse aux traitements et reste à ce jour peu comprise. L’usage historique des modèles de culture cellulaire en 2D sur flasques, ainsi que des modèles in vivo, atteint ses limites dans le contexte de ces mécanismes. Les premiers manquent en effet d’une organisation 3D intégrée à une matrice extracellulaire, et les seconds ne peuvent pas fournir un environnement cellulaire et matriciel humain essentiel à la pertinence biologique de tels modèles. Pour répondre à ce défi, la biofabrication, et plus spécifiquement la bioimpression, ont permis de recréer ex vivo des structures tridimensionnelles structurées et cellularisées. Ces travaux de thèses visent à exploiter cette technologie dans le cadre du cancer du sein, afin de développer, caractériser et interroger un modèle bioimprimé dans le contexte de l’interaction tumeur-stroma lors du traitement par radio/chimiothérapie.Afin de répliquer la matrice extracellulaire du cancer du sein, une bioencre à base de collagène et d’acide hyaluronique a d’abord été optimisée par sa fonctionnalisation avec un peptide dérivé de la laminine, qui a induit une augmentation de la croissance tumorale tout en montrant des propriétés mécaniques adéquates pour la bioimpression. Ce processus a donc ensuite été évalué, et a démontré sa reproductibilité et sa consistance dans la création d’un modèle en forme de disque de l’ordre de 5 millimètres de diamètre, composé de deux compartiments, tumoral au centre et stromal en périphérie. La maturation des cellules cancéreuses au sein du modèle a mis en évidence l’apparition d’un cœur nécrotique et hypoxique faisant écho à la physiopathologie de la maladie. Le microenvironnement a aussi montré des signes de maturation, avec une augmentation de la complexité des réseaux microvasculaires en présence de fibroblastes, et notamment des CAF. Ce sous-type de fibroblaste a aussi montré des capacités de remodelage matriciel augmentées, avec une sécrétion importante de collagènes et de laminines. Cette modification de composition s’est en parallèle traduite par une augmentation de la rigidité de la matrice extracellulaire, en comparaison à des fibroblastes mammaires sains. Un phénomène de radioprotection a enfin pu être mis en évidence en présence des CAF, suggérant une implication dans la résistance aux traitements. Cet effet était concomitant avec une élévation du niveau de sécrétion des cytokines. Parmi celles-ci, CXCL-1, dont l’expression par le stroma est associée à un mauvais pronostic clinique, avait des niveaux d’expression significativement plus élevés dans les CAF. Cependant, l’inhibition de cette cytokine n’a pas été concluante pour radiosensibiliser le modèle bioimprimé.Dans le cadre de la compréhension du cancer du sein et de son microenvironnement, ces travaux de thèse mettent en avant un nouveau modèle fiable et pertinent vis-à-vis de la clinique. Sa flexibilité permettrait d’appliquer cette méthode à différents sous-types tumoraux, ou à des cellules primaires de patients dans le cadre de la médecine personnalisée. L’identification de l’impact du stroma sur la réponse aux traitements suggère aussi que ce modèle pourrait servir de plateforme pour tester de nouveaux traitements ciblant le microenvironnement tumoral, et notamment les CAF.